秦军灭赵、破燕并魏后，紧接着大举进攻楚国。当时楚仍为中国南方大国，拥有今河南西部及东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部。楚国此时尚有对秦作战所需要的实力。秦始皇认为年少壮勇的将军李信，曾以数千兵急追燕太子丹于衍水，并获得了胜利，是率兵攻楚的理想将领。于是便委以重任，并问李信说，如果派兵攻楚，需要多少兵马?李信答复说“不过用20万人”。始皇又问王翦，王翦则说“非60万人不可”。始皇不同意王翦的意见，而同意李信的说法，当即说：“王老将军老矣，何怯也!李将军果然壮勇，其言是也。”
王翦以言不见用，谢病告老，归还频阳。李信则受命为秦军统帅，与蒙恬率兵20万对楚进攻。李信把兵力集中于颖川郡，鉴于秦楚接界多为平原，无险可扼，认为这次作战的目的在于歼灭楚之野战部队。李信判断，当秦军向楚进攻时，楚军为抗御秦军之进攻，必将兵力集中于汝水两岸，即淮阳、商水、上蔡边界地区。进而决定采取两翼钳形攻势，包围歼灭楚军。于是确定以部分军队由蒙恬指挥，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军。主力军由李信亲自指挥，从汝水以南，经过舞阳、平舆、新蔡、颍邑迂回楚军左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军，聚而歼之。秦军排除楚边境部队的抵抗，于汝河南北分向寝、平舆展开攻击，击破楚军，李信军占领了平舆，蒙恬军占领寝城。秦军未遇楚军重大抵抗，进占两城后，渡过洪河东进。楚军统帅项燕以秦军转变进军方向，孤军深入，立即率楚军主力，兼程急进，追击秦军于棠溪，给秦军以沉重打击。李信战败，率军往城父方向撤退。楚军乘胜猛追，三昼夜战斗不息。秦军连日所筑营垒，都被楚军攻破，都尉一级将领7人阵亡，李信军损失惨重，多亏城父蒙恬军的掩护，李信得以突围逃回秦境，才免被俘。这是秦统一战争中宜安战后，又一次重大的挫折。秦军遭受重大挫折，秦始皇虽然感到自己当初对统帅人选有误，但并未动摇灭楚之决心，仍然继续进行灭楚战争。李信失败后，秦军统帅一职只有重行起用王翦。秦始皇移樽就教，亲往王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅。王翦谢绝说，身体不好，难以从命。秦始皇则坚持请他出征，并问他有什么要求。王翦此时才说：“大王必不得已用臣，非60万人不可”。秦始皇应允。王翦于是接替李信，担任秦军统帅，率领60万大军对楚作战。秦始皇亲送王翦至京郊灞水之滨。王翦请求秦王多赐给他一些田宅。秦王答应了他的要求，王翦遂带兵东去。王翦根据已往长期作战经验，知道楚军和赵军都具有坚强的战斗意志，是能战能守的军队。楚军新近击破李信指挥的秦军，锐气旺盛，斗志昂扬，对付这样的敌人，不仅没有胜利的把握，一旦行动不慎，还会影响整个战争前途。所以王翦进入楚国后，即令部队在商水、上蔡、平舆一带地区构筑坚垒，进行固守，并令部队不许出战。休整待命，故双方相持数月没有大的交战。楚对秦军大举东进，也集中全部兵力应战。当时秦已灭三晋，无后顾之忧，有物力的大量支援，能够打持久战。楚则无论军事、政治都远为落后。统帅项燕仍然集中楚军主力于寿春淮河北岸地区，等待秦军的进攻。楚王责怪项燕怯战，派人数度催他主动进攻秦军。项燕军只得向秦军进攻，但既攻不破秦军的营垒，秦军又拒不出战，项燕无奈，引军东去。王翦立即令全军追击楚军，楚军为涡河所阻，双方交手，楚军被击破东逃。秦军追至蕲南，平定楚属各地。斩杀楚将项燕，王翦率兵直取楚都寿春，楚国首都被秦军攻陷，楚王熊负刍被俘。秦军进军蕲南，只经1年多的作战，号称南方赫赫之强国的楚，便冰消瓦解。秦始皇二十年（公元前227年），秦派将军王翦、辛胜率军对燕作战。统帅王翦以直接攻略燕国首都蓟城为作战目标。同时判断燕军必然依托燕赵大道经过的各河川作抵抗，尤其燕赵界上较大河流易水定有重兵守备，不宜将主力投入正面进攻。易水下游，河流深广，渡河不易，由易水上游山地迂回包围易水正面燕军，可出敌意外，容易成功。于是，王翦决定以部分兵力由中山（今河北定县）北攻燕。燕军与代郡赵嘉部赵军，已组织了联合部队于易水北岸抗击秦军。王翦以秦军主力，迂回易水上游，包围易水燕代军右翼，双方在易水以西相遇，秦军击破燕军，赵军撤回代郡，燕军残部向蓟城退却。秦继续对燕进攻，击破燕军抵抗，进围燕都。燕无固守首都决心，向辽东撤退，使秦军轻取蓟城。王翦攻克燕国首都后，立即派将军李信率军急追东退的燕军，追击到衍水击破燕太子丹率领的残部。此时逃到辽河流域的燕统治者，认为秦军攻燕，是完全由太子丹的谋刺阴谋引起，祸起于太子。赵嘉亦劝燕王杀太子丹，献首于秦以求和。于是燕王杀太子丹，献首求和，但秦军并没有因此而停止其军事进攻。秦军追击燕残部到辽东，由于地方偏远，对全局关系不大，即把兵力转用于对楚作战。经过3年左右时间，秦对楚战争胜利结束，又转用兵力，由将军王贲指挥，进攻辽东。燕军无力应战，燕王喜被秦军俘虏。秦又立即转移兵力，攻击代郡，赵嘉率部虽力战，终于不免失败，悲愤自杀。在灭赵的过程中，秦国大军已兵临燕国边境。燕王喜惶惶不可终日，眼见秦国扫平三晋，就要向自己杀来，却无计可施。燕太子丹最终想出了孤注一掷的暗杀行动，即历史上有名的荆轲刺秦王，时值前227年。刺杀行动最终失败，但是秦王政差一点死于荆轲的匕首下，他深恨燕国，立即增兵大举进攻。前226年，秦军攻下燕都蓟（今北京市），燕王喜与太子丹逃亡辽东郡。秦将李信率领秦军数千人，穷追太子丹至衍水。太子丹因潜伏于水中幸免于难。后来，燕王喜经过权衡利害关系，派人将太子丹杀掉，将其首级献给秦国，想以此求得休战，保住燕国不亡。燕王喜逃到辽东以后，秦军主力就调往南线进攻楚国。秦王政二十五年（前222年），王贲奉命攻伐燕国在辽东的残余势力，俘获燕王喜，燕国彻底灭亡。齐国经过燕军进占，元气大为损耗，以至没有力量参与东方各国与秦国纵横捭阖的政治和军事斗争。在秦军并灭赵、韩、燕、魏、楚战争时期，齐国一直置身度外，坐视各国灭亡。过去当秦赵长平之战的关键时刻，赵向齐请求援助军粮，有政治远见的周子曾向齐王说：“且赵之与齐楚，捍蔽也，犹齿之有唇也，唇亡则齿寒，今日亡赵，明日患及齐楚”，力主积极援赵。齐王竞没有接受这一具有战略远见的建议，尔后各诸侯国虽几度联合对秦作战，齐都避免参加，或者参战不力，企图讨好于秦。齐王建继位40余年，三晋、楚、燕与秦战争连绵不断，齐由于与秦没有共同边界，未被攻击，上下宴然，长期处于和平环境，不备兵革，不修战备，政治上达惊人的麻木程度。齐王建本人昏庸无能，齐相国后胜又是一个贪财无厌之徒，秦多年来用重金贿赂后胜，后胜就为秦远交近攻的策略效劳，终日规劝齐王建臣服于秦，朝野上下已无丝毫斗志。所以尽管秦灭六国时，齐还拥有70余座城邑，但仍不堪一击。秦始皇二十六年（公元前221年），秦王贲统帅的军队，由燕南部对齐北境突然进攻，直趋齐都临淄。齐则毫无作战准备，竟无应战之兵。齐相后胜力劝齐王投降，齐王建也就不战而降[13]。齐王建被送于共这个地方，饿死于松柏之间。这个贪图享受、丧失国家的亡国之君，得到应有的下场。秦始皇统一六国后，于公元前219年开始南征百越，称为秦攻百越之战，该战是秦朝统一战争中最艰难激烈一仗。据《淮南子·人间训》载：秦始皇派遣“尉屠雎发卒五十万为五军……三年不解甲驰弩，使监禄无以转饷；又以卒凿渠而通粮道，以与越人战，杀西呕君译吁宋；而越人皆入丛薄中与禽兽处，莫肯为秦虏，相置桀骏以为将，而夜攻秦人，大破之，杀尉屠雎，伏尸流血数十万，乃发适戍以备之。”
秦在统一过程中，派遣数十万内地人民到南方去戍守，把中原先进的生产技术和工具带到南方，促进了当地的开发，同时还修通了道路，特别是修凿了灵渠，使长江水系同珠江水系连结起来，对中原地区同南方、西南的经济文化交流起了重要的作用。经过对匈奴、百越的战争后，秦的疆域空前辽阔，东达大海，西至临洮，“南至北向户，北据河为塞，并阴山至辽东”，成为当时世界上最大的国家。